概述

• 作用机制及其临床应用
  • 作用机制：与FKBP - 12结合，抑制钙调磷酸酶活性，抑制NFAT活化及迁移，降低相关基因转录，减少T淋巴细胞增殖，发挥免疫抑制作用
  • 临床应用：用于各种类型移植术后抗排异治疗及自身免疫疾病治疗
• 药动学及其影响因素
  • 药动学：口服吸收迅速，平均生物利用度25％，95％与红细胞结合，血浆蛋白结合率99％，主要由CYP3A4和CYP3A5代谢，清除率低，消除半衰期个体间变异大
  • 影响因素：器官移植类型、年龄、肝功能、HCT、白蛋白水平、CYP3A5基因多态性、CYP3A4／5诱导剂或抑制剂

治疗药物监测

• 药动学
  • 全血浓度：TAC体内暴露与疗效密切相关，稳态谷浓度常与AUC有较好相关性，用作替代指标，不同移植中心浓度范围有差异，近年引入目标浓度干预概念
  • 游离、外周血单个核细胞内浓度：游离TAC浓度与药效更相关，但分析难度大；PBMC内TAC浓度与疗效和ADR密切相关，可作为监测指标
• 药效学：PD生物标志物包括特异性和非特异性标志物，可用于感染或急性排异风险的诊断和预后，但检测技术等方面需进一步验证
• 药物基因组学：研究集中于编码代谢酶与转运体的基因多态性，对TAC体内处置有显著影响，基因多态性可能与不良反应相关，药物基因组信息有助于选起始剂量，建议移植前进行基因分析

常用方法

• 群体药动学模型与贝叶斯法
  • 群体药动学模型：PPK模型包含结构、协变量、变异性模型，有一室和二室模型，不同协变量解释PK参数变异，可整合不同模型得到通用PPK模型
  • 贝叶斯法：MAPB法使用先验信息和患者数据估算个体PK参数，优化预测效果
  • 推荐意见：基于PPK模型的MAPB法可综合信息优化PK预测，制定个体化给药方案，较经验法有优势
• 生理药动学模型
  • 特点：用于定量评估病理生理变化对药物体内处置的影响，可外推到特殊人群，结合Bayes方法制定给药方案
  • 推荐意见：适用于外推给药方案和预测药物相互作用，与PPK模型结合有助于精准给药
• 机器学习模型
  • 常用方法：线性回归、逻辑回归等，能综合多因素影响，部分研究显示准确性优于MAPB算法
  • 实例：Xgboost算法可准确估算TAC暴露用于剂量调整，中国移植患者研究显示多种ML算法有较好预测性能

MIPD模型

• ML法
  • 基于大数据建模型
  • 适合处理复杂、高维度数据
  • 经验证可准确预测TAC浓度或剂量

用药决策辅助系统

• 不同平台系统
  • 在线合理用药软件，如Tucuxi、Insight - RX等
  • 单机版合理用药软件，如Mediware、DoseMeRx等
  • EHR或电子处方系统集成的CDSS
• 有TAC个体化给药调整功能模块的系统，如ISBA、DoseMe等
• 国外开发软件
  • 在线软件
    • ISBA：由法国开发，全球140个移植中心使用，需提供协变量、TAC浓度数据等信息
    • DoseMe：有多种版本，基于Woil - lard等建立的模型，用户界面友好
  • 单机版软件
    • MWPharm、BestDose：根据Bayes原理估算TAC剂量，适合专业使用者
    • 部分软件内置不同器官移植模型，可完成一定例数患者的TAC剂量方案制定
• 国内开发软件
  • 他克莫司在中国肾移植患者中的个体化用药服务平台：开放线上软件，基于中国肾移植患者PPK模型，采用MAPB法计算
  • SmartDose：基于中国患者PPK特征，适用于多种移植患者，有网页和微信小程序版
  • iPharma个体化／精准用药系统：应用TDM与药物基因组检测数据，内置基于ML方法的模型

临床应用

一般流程

• 多学科参与，临床药师全程服务
• 应用MIPD基本流程
  • 选匹配且验证过的数学模型
  • 确定个体化初始剂量方案
  • 实施TDM
  • 调整剂量
  • 随访

初始给药方案

• 基于PPK模型估算初始剂量，助于更快达治疗目标
• 部分初始剂量计算公式
  • 成人肾移植多种算法
  • 儿童肾移植算法
  • 成人肝移植算法
  • 成人心脏移植算法
  • 成人肺移植算法
• 经验给药达标率低
• 多种模拟方法估算达标概率
• PBPK用于特殊患者估算

维持给药方案

• 调整剂量使TAC体内暴露稳定在目标范围
• 应用Bayes法可改善预测结果，减少变异
• 基于ML方法的模型可预测维持剂量
• 目标：稳定TAC体内暴露
• 方法
  • Bayes法减少暴露变异
  • ML法模型预测维持剂量
• 推荐意见
  • 根据TDM调整方案是重要应用
  • MAPB法应用广泛
  • 多数软件有TAC模块

安全性

• TAC高暴露与不良反应有关，控制剂量可改善不良反应
• 部分不良反应与剂量校正的AUC、Cmax及C0相关
• 可预测肾外不良反应

依从性

• 患者依从性差影响大，模拟给药方案弥补有意义
• 可模拟漏服或延期服药影响，提供剂量调整建议
• 患者漏服或超时服用情况常见
• 影响治疗效果
• 可模拟给药方案弥补

经济性

• 平衡效益与成本，量化临床获益证明经济价值
• 不同因素影响治疗成本，调整给药方案可降低成本
• 平衡效益与成本
• 量化临床获益

推荐意见

• ML法建模型，经验证后能准确预测TAC浓度或剂量
• 用药决策辅助系统操作便捷、结果可靠，基于中国患者模型的系统助于精准治疗
• 内置模型结合个体数据，预测用药方案，操作便捷结果可靠
• 基于中国患者模型的系统助于精准治疗

展望

• MIPD面临限制
  • 模型普适性不足
  • 应用范围不广泛
  • 商业软件成本高
• MIPD有重要价值，充分验证后广泛应用有重大临床意义
• 应用MIPD制定调整方案有价值
• 形成临床路径具重大意义